În stadiile post-implantare, nu a fost înregistrat un singur făt cu trisomia cromozomilor 1 sau 19. Se presupune că trisomia pe acești cromozomi este în general incompatibilă cu dezvoltarea post-implantare. Cu toate acestea, s-au găsit cazuri izolate de trisomie 1 embrioni de scindare, adică dezvoltarea lor este posibilă cel puțin până la stadiul 10 blastomeri. Un caz de trisomie 1 mozaic în celulele citotrofoblaste a fost, de asemenea, înregistrat în studiile noastre. Aparent, în etapele ulterioare, astfel de embrioni fie mor, fie eliminarea blastomerilor are loc cu un dezechilibru al acestor cromozomi.
Trisomia 2 (Tc2) a fost descrisă numai în avorturi spontane. Se crede că Tc2 este caracteristic celulelor stromei mezenchimale a vilozităților coriale și este detectat numai în preparatele de celule coriale cultivate. Cu toate acestea, am identificat un caz de Tc2 în citotrofoblast în timpul unei sarcini în curs de dezvoltare (Tabelul 5.5), iar literatura descrie cazuri de diagnostic prenatal și născuți vii de copii cu forma mozaic de Tc2.
Tc3 este una dintre cele mai comune trisomii caracteristice celulelor citotrofoblaste (8 cazuri în studiul nostru), iar proporția celulelor trisomice poate varia de la descoperiri unice la forma completă.
Aparent, trisomiile cromozomilor de grup B, la fel ca majoritatea cromozomilor de grupa C, sunt, de asemenea, letale și destul de rare chiar și în celulele corion. În studiile noastre, a fost înregistrat un caz al formei complete de trisomie 4, limitată la citotrofoblast.
O atenție deosebită merită cromozomii 7, 8 și 9, pentru care s-a observat o frecvență ușor crescută a trisomiilor corespunzătoare în materialul avorturilor spontane, comparativ cu ceilalți cromozomi din grupa C. Cazurile de Tc7, Tc8 și Tc9, identificate prenatal și la nou-născuți, indică un efect subletal al excesului de material genetic al acestor cromozomi. În consecință, prezența chiar și a unei forme de mozaic a acestor trisomii în celulele corionului necesită un studiu al cariotipului fetal. Se știe că Tc7 este una dintre trisomiile caracteristice trofoblastului (19 cazuri în studiile noastre). Între timp, formele mozaic ale trisomiei 7 au fost descrise în culturile celulare de lichid amniotic, precum și în fibroblastele pielii la copii după naștere. Prin urmare, opinia că Tc7 este întotdeauna limitată la citotrofoblast necesită o corecție. Forme complete de trisomie ale cromozomilor de grup C limitate la placentă
Tabelul 5.5. Frecvența (%) și spectrul anomaliilor cromozomiale la diferite etape ale ontogenezei

Cromozom	Date proprii (rezultatele diagnosticului prenatal) N = 7579		Date din literatură
	Dezvoltare schimbându-se gravidă ness	Mozaicismul limitat la placenta	eu si despre N VQ nn O o N O §	Mort născut	Viperă numerar	Prognoza vitalitate proprietăți
i	-	0,01	-	-	-	-
2	-	0,01	1,1	-	-	0
3	-	0,11	0,3	-	-	0
4	-	0,01	0,8	-	-	0
5	-	-	0,1	-	-	0
6	-	-	0,3	-	-	0
7	0,026	0,23	0,9	-	-	0
8	-	0,08	0,8	-	-	0
9	-	0,05	0,7	0,1	-	0
10	-	0,01	0,5	-	-	0
11	-	-	0,1	-	-	0
12	-	-	0,2	-	-	0
13	0,2	0,02	1,1	0,3	0,05	2,8
14	-	-	1,0	-	-	0
15	-	0,03	1,7	-	-	0
16	-	0,05	7,5	-	-	0
17	-	-	0,1	-	-	0
18	0,77	0,01	1,1	1,2	0,01	5,4
19	-	-	-	-	-	0
20	-	0,05	0,6	-	-	0
21	1,64	0,1	2,3	1,1	0,12	22,1
22	0,013	0,05	2,7	0,1	-	0
Mozaic trisomie	0,05	-	1,1	0,5	0,02	9,0
Dubla trisomie	-	0,01	0,8	-	-	0
XXY	0,19	-	0,2	0,4	0,05	55,3
XXX	0,09	-	0,1	0,3	0,05	70,0
XYY	0,05	-	-	-	0,05	100,0
45,X	0,43	0,4	8,6	0,25	lt; 0,01	0,3
Poliploidie	0,25	0,01	9,8	0,6	-	0
Structural	0,12	0,01	2,0	0,4	0,6	62,0

(în special 6, 7 și 11, în care grupurile de gene imprimate sunt localizate) necesită un diagnostic mai precis al cariotipului fetal și excluderea disomiei uniparentale.
Dintre trisomiile de pe grupa cromozomilor D (13, 14, 15), trisomia 13 (sindromul Patau) este subletal. Este interesant de observat că formele complete ale acestei trisomie sunt mai frecvente decât cele mozaic, inclusiv cele limitate la placentă. Trisomiile letale 14 și 15, identificate în trofoblast, merită atenție din punct de vedere al disomiei uniparentale la făt. Prin urmare, dacă în proba de corion există celule cu trisomie a oricăruia dintre cromozomii grupului D, este necesară cariotiparea fătului folosind limfocite din sângele din cordonul ombilical.
Tc16 este una dintre cele mai frecvente aberații numerice stadii incipiente dezvoltare (dintre avorturile spontane frecvența acestuia este de 7,5%). Este interesant că în eșantionul nostru au fost identificate doar un caz de trisomie 16 completă și două cazuri cu celule trisomice simple în citotrofoblastul placentar. Din păcate, nu a fost posibil să se studieze cariotipul fetal în niciun caz. Cu toate acestea, cazurile de Tc16 descrise în literatura de specialitate în celulele lichidului amniotic sugerează că cel puțin mozaicurile cu o astfel de tulburare de cariotip se pot dezvolta înainte de al doilea trimestru de sarcină.
Cazurile de Tc17 nu au fost identificate în studiile noastre. Într-o versiune în mozaic, ele sunt descrise în amniocitele din al doilea trimestru, dar frecvența lor este scăzută.
Tc18 (sindromul Edwards) ca o mutație subletală apare în toate etapele dezvoltarea intrauterina. Ca și alte trisomii subletale obișnuite, Tc18 este reprezentat în principal de forme complete și mult mai rar de cele de mozaic. În studiul nostru, Tc18 a fost limitat la placentă într-un singur caz, în timp ce alți autori au observat o frecvență ridicată a Tc18 în corion.
Tc20 a fost mult timp considerat letal în stadiile embrionare timpurii. În prezent, cazuri de mozaic de Tc20 au fost identificate prenatal în diferite etape ale sarcinii și la copii. Cu toate acestea, complexul de defecte de la Tc20 nu a fost identificat ca un sindrom specific. Interesant este că Tc20 este de obicei limitat la celulele țesuturilor extraembrionare, iar la făt este prezent doar în celulele unor organe (rinichi, rect, esofag). Toate cele 4 cazuri de Tc20 complet și mozaic din studiul nostru s-au limitat la celule trofoblastice.
Conform numeroaselor observații, Tc21 (sindromul Down) se caracterizează prin forma completă. În studiile noastre, mozaicul Tc21 cu o linie diploidă dominantă în citotrofoblast a fost stabilit în 4 cazuri. În niciunul dintre ele nu a fost confirmat diagnosticul prin examinarea limfocitelor din sângele din cordonul ombilical fetal sau din sângele periferic al nou-născutului. Cu toate acestea, credem că toate cazurile de mozaic Tc21 în citotrofoblast necesită studii suplimentare asupra altor celule (amniocite, limfocite din sângele din cordonul ombilical), deoarece prognoza de viabilitate la fetușii cu trisomie 21, spre deosebire de alte trisomii subletale, este de obicei favorabilă (22). .1%) (Tabelul 5.4).
Se știe că Tc22 există ca un sindrom Tc22 independent, adică este subletal. Am înregistrat forma completă a Tc22 în citotrofoblast doar într-un caz; în alte trei a fost prezentat într-o variantă de mozaic.

Articolul se bazează pe lucrările Prof. Bue.

Oprirea dezvoltării embrionului duce ulterior la expulzarea ovulului fecundat, care se manifestă sub formă de avort spontan. Cu toate acestea, în multe cazuri, dezvoltarea se oprește foarte devreme. stadii incipiente iar însuși faptul concepției rămâne necunoscut femeii. ÎN un procent mareÎn multe cazuri, astfel de avorturi spontane sunt asociate cu anomalii cromozomiale la nivelul embrionului.

Avorturi spontane

Avorturile spontane, definite ca „întreruperea spontană a sarcinii între momentul concepției și perioada de viabilitate a fătului”, sunt în multe cazuri foarte greu de diagnosticat: un număr mare de avorturi spontane apar în stadii foarte incipiente: nu există întârziere în menstruație, sau această întârziere este atât de mică încât femeia în sine nu bănuiește că este însărcinată.

Date clinice

Expulzarea ovulului poate apărea brusc sau poate fi precedată de simptome clinice. Mai des amenințat cu avort spontan se manifestă prin scurgeri de sânge și dureri în abdomenul inferior, transformându-se în contracții. Urmează expulzarea ovulului fecundat și dispariția semnelor de sarcină.

Examenul clinic poate evidenția o discrepanță între vârsta gestațională estimată și dimensiunea uterului. Nivelurile hormonale din sânge și urină pot fi reduse drastic, indicând o lipsă a viabilității fetale. Examinarea cu ultrasunete vă permite să clarificați diagnosticul, dezvăluind fie absența unui embrion („ovul gol”), fie întârzierea dezvoltării și absența bătăilor inimii.

Manifestările clinice ale avortului spontan variază semnificativ. În unele cazuri, un avort spontan trece neobservat, în altele este însoțit de sângerare și poate necesita chiuretajul cavității uterine. Cronologia simptomelor poate indica indirect cauza avortului spontan: observarea de la începutul sarcinii, încetarea creșterii uterine, dispariția semnelor de sarcină, o perioadă „tăcută” timp de 4-5 săptămâni și apoi expulzarea ovulului fertilizat indică cel mai adesea. anomalii cromozomiale ale embrionului și Corespondența perioadei de dezvoltare a embrionului cu perioada de avort spontan vorbește în favoarea cauzelor materne ale avortului spontan.

Date anatomice

Analiza materialului din avorturile spontane, a cărui colectare a început la începutul secolului al XX-lea la Instituția Carnegie, a relevat un procent uriaș de anomalii de dezvoltare în rândul avorturilor timpurii.

În 1943, Hertig și Sheldon au publicat rezultatele unui studiu patologic al materialului din 1000 de avorturi spontane timpurii. Au exclus cauzele materne ale avortului spontan în 617 cazuri. Dovezile actuale indică faptul că embrionii macerați în membrane aparent normale pot fi, de asemenea, asociați cu anomalii cromozomiale, care au totalizat aproximativ 3/4 din toate cazurile din acest studiu.

Studiu morfologic a 1000 de avorturi (după Hertig și Sheldon, 1943)
Tulburări patologice grosiere ale ovulului: ou fecundat fara embrion sau cu embrion nediferentiat	489
Anomalii locale ale embrionilor	32
Anomalii ale placentei	96	617
Ou fecundat fără anomalii grosolane
cu germeni macerați	146
		763
cu embrioni nemaceraţi	74
Anomalii uterine	64
Alte încălcări	99

Studiile ulterioare ale lui Mikamo și Miller și Polonia au făcut posibilă clarificarea relației dintre momentul avortului spontan și incidența tulburărilor de dezvoltare a fătului. S-a dovedit că, cu cât perioada de avort spontan este mai scurtă, cu atât frecvența anomaliilor este mai mare. În materialele avorturilor spontane care au apărut înainte de a 5-a săptămână de la concepție, anomalii morfologice macroscopice ale ovulului fetal sunt întâlnite în 90% din cazuri, cu o perioadă de avort spontan de 5 până la 7 săptămâni după concepție - în 60%, cu o perioadă mai mare. peste 7 săptămâni de la concepție - în mai puțin de 15-20%.

S-a demonstrat în primul rând importanța opririi dezvoltării embrionului în avorturile spontane timpurii cercetare fundamentală Arthur Hertig, care în 1959 a publicat rezultatele unui studiu asupra embrionilor umani până la 17 zile după concepție. A fost rodul celor 25 de ani de muncă.

La 210 femei sub 40 de ani supuse histerectomiei (înlăturarea uterului), data intervenției chirurgicale a fost comparată cu data ovulației (posibilă concepție). După operație, uterul a fost supus celui mai amănunțit examen histologic pentru identificare posibila sarcina Pe termen scurt. Dintre cele 210 de femei, doar 107 au fost reținute în studiu din cauza detectării semnelor de ovulație și a absenței unor tulburări grave ale trompelor și ovarelor care ar împiedica sarcina. Au fost găsiți 34 de saci gestaționali, dintre care 21 de saci gestaționali aparent normali, iar 13 (38%) prezentau semne evidente de anomalii, care, conform Hertig, ar duce în mod necesar la avort spontan fie în stadiul de implantare, fie la scurt timp după implantare. Deoarece la acel moment nu era posibil să se efectueze cercetări genetice asupra ouălor fertilizate, cauzele tulburărilor de dezvoltare ale embrionilor au rămas necunoscute.

La examinarea femeilor cu fertilitate confirmată (toți pacienții au avut mai mulți copii), s-a constatat că unul din trei ovule fecundate prezenta anomalii și a avortat înainte de apariția semnelor de sarcină.

Date epidemiologice și demografice

Simptomele clinice neclare ale avorturilor spontane timpurii duc la faptul că un procent destul de mare de avorturi spontane pe termen scurt trec neobservate de femei.

În sarcinile confirmate clinic, aproximativ 15% din toate sarcinile se termină cu avort spontan. Majoritatea avorturilor spontane (aproximativ 80%) apar în primul trimestru de sarcină. Totuși, dacă ținem cont de faptul că avorturile spontane apar adesea la 4-6 săptămâni de la întreruperea sarcinii, putem spune că mai mult de 90% din toate avorturile spontane sunt asociate cu primul trimestru.

Studii demografice speciale au făcut posibilă clarificarea frecvenței mortalității intrauterine. Deci, franceză și birmană în 1953 - 1956. a înregistrat toate sarcinile în rândul femeilor de pe insula Kanai și a arătat că din 1000 de sarcini diagnosticate după 5 săptămâni, 237 nu au avut ca rezultat nașterea unui copil viabil.

Analiza rezultatelor mai multor studii i-a permis lui Leridon să întocmească un tabel al mortalității intrauterine, inclusiv eșecurile de fertilizare (actul sexual în momentul optim- în 24 de ore după ovulație).

Tabel complet al mortalității intrauterine (la 1000 de ouă expuse riscului de fertilizare) (după Leridon, 1973)
Săptămâni după concepție	Oprirea dezvoltării urmată de expulzare	Procentul sarcinilor în curs
	16*	100
0	15	84
1	27	69
2	5,0	42
6	2,9	37
10	1,7	34,1
14	0,5	32,4
18	0,3	31,9
22	0,1	31,6
26	0,1	31,5
30	0,1	31,4
34	0,1	31,3
38	0,2	31,2
* - incapacitatea de a concepe

Toate aceste date indică o frecvență uriașă a avorturilor spontane și rolul important al tulburărilor de dezvoltare ale ovulului în această patologie.

Aceste date reflectă frecvența generală a tulburărilor de dezvoltare, fără a evidenția factori specifici exo- și endogeni (imunologici, infecțioși, fizici, chimici etc.) printre aceștia.

Este important de menționat că, indiferent de cauza efectelor dăunătoare, atunci când se studiază materialul din avorturi spontane, o frecvență foarte mare a tulburărilor genetice (aberații cromozomiale (cele mai bine studiate până în prezent) și mutații genetice) și anomalii de dezvoltare, cum ar fi defecte. în dezvoltarea tubului neural, este descoperit.

Anomalii cromozomiale responsabile pentru oprirea dezvoltării sarcinii

Studiile citogenetice ale materialului de avort spontan au făcut posibilă clarificarea naturii și frecvenței anumitor anomalii cromozomiale.

Frecvența generală

Atunci când se evaluează rezultatele unor serii mari de analize, trebuie avute în vedere următoarele. Rezultatele studiilor de acest fel pot fi influențate semnificativ de următorii factori: metoda de colectare a materialului, frecvența relativă a avorturilor spontane anterioare și ulterioare, proporția materialului de avort indus în studiu, care de multe ori nu poate fi estimat cu exactitate, succesul de cultivare a culturilor de celule abortus si analiza cromozomiala a materialului, metode subtile de prelucrare a materialului macerat.

Estimarea generală a frecvenței aberațiilor cromozomiale în avortul spontan este de aproximativ 60%, iar în primul trimestru de sarcină - de la 80 la 90%. După cum se va arăta mai jos, analiza bazată pe etapele dezvoltării embrionului ne permite să tragem concluzii mult mai precise.

Frecvența relativă

Aproape totul mare cercetare aberațiile cromozomiale din materialul avortului spontan au dat rezultate izbitor de similare în ceea ce privește natura anomaliilor. Anomalii cantitative reprezintă 95% din toate aberațiile și sunt distribuite după cum urmează:

Anomalii cromozomiale cantitative

Diferite tipuri de aberații cromozomiale cantitative pot rezulta din:

• eșecuri de diviziune meiotică: vorbim de cazuri de „nedisjuncție” (neseparare) a cromozomilor perechi, ceea ce duce la apariția fie a trisomiei, fie a monosomiei. Nediviziunea poate apărea fie în timpul primei sau celei de-a doua diviziuni meiotice și poate afecta atât ovulele, cât și spermatozoizii.
• eșecuri care apar în timpul fertilizării:: cazuri de fecundare a unui ovul de către doi spermatozoizi (dispermie), rezultând un embrion triploid.
• eşecuri care apar în timpul primelor diviziuni mitotice: Tetraploidia completă apare atunci când prima diviziune are ca rezultat duplicarea cromozomilor, dar nediviziunea citoplasmei. Mozaicele apar în cazul unor defecțiuni similare în etapa divizărilor ulterioare.

Monozomie

Monozomia X (45,X) este una dintre cele mai frecvente anomalii ale materialului din avorturile spontane. La naștere corespunde sindromului Shereshevsky-Turner, iar la naștere este mai puțin frecventă decât alte anomalii cantitative ale cromozomilor sexuali. Această diferență izbitoare între incidența relativ mare a cromozomilor X suplimentari la nou-născuți și detectarea relativ rară a monosomiei X la nou-născuți indică letalitatea ridicată a monosomiei X la făt. În plus, este de remarcat frecvența foarte mare a mozaicurilor la pacienții cu sindrom Shereshevsky-Turner. În materialul avorturilor spontane, dimpotrivă, mozaicurile cu monosomie X sunt extrem de rare. Datele cercetării au arătat că doar mai puțin de 1% din toate cazurile de monosomie X ajung la data scadenței. Monosomiile autozomale în materialele de avort spontan sunt destul de rare. Acest lucru este în contrast puternic cu incidența ridicată a trisomiilor corespunzătoare.

Trisomie

În materialul din avorturile spontane, trisomiile reprezintă mai mult de jumătate din toate aberațiile cromozomiale cantitative. Este de remarcat faptul că, în cazurile de monosomie, cromozomul lipsă este de obicei cromozomul X, iar în cazurile de cromozomi redundanți, cromozomul suplimentar se dovedește cel mai adesea a fi un autozom.

Identificarea precisă a cromozomului suplimentar a devenit posibilă datorită metodei G-banding. Cercetările au arătat că toți autozomii pot participa la non-disjuncție (vezi tabelul). Este de remarcat faptul că cei trei cromozomi întâlniți cel mai des în trisomiile la nou-născuți (al 15-lea, al 18-lea și al 21-lea) se găsesc cel mai adesea în trisomiile letale la embrioni. Variațiile frecvențelor relative ale diferitelor trisomii la embrioni reflectă în mare măsură intervalul de timp în care are loc moartea embrionilor, deoarece cu cât combinația de cromozomi este mai letală, cu atât are loc mai devreme oprirea dezvoltării, cu atât mai rar va fi detectată o astfel de aberație. în materialele avorturilor spontane (cu cât perioada de dezvoltare a arestului este mai scurtă, cu atât este mai dificilă detectarea unui astfel de embrion).

Un cromozom suplimentar în trisomiile letale din embrion (date din 7 studii: Boué (Franța), Carr (Canada), Creasy (Marea Britanie), Dill (Canada), Kaji (Elveția), Takahara (Japonia), Terkelsen (Danemarca) )
Autozom suplimentar		Numărul de observații
O	1
	2	15
	3	5
B	4	7
	5
C	6	1
	7	19
	8	17
	9	15
	10	11
	11	1
	12	3
D	13	15
	14	36
	15	35
E	16	128
	17	1
	18	24
F	19	1
	20	5
G	21	38
	22	47

Triploidie

Extrem de rare la născuți morti, triploidiile sunt a cincea cea mai frecventă anomalie cromozomială la specimenele de avort spontan. În funcție de raportul cromozomilor sexuali, pot exista 3 variante de triploidie: 69XYY (cel mai rar), 69, XXX și 69, XXY (cea mai comună). Analiza cromatinei sexuale arată că, cu configurația 69, XXX, de cele mai multe ori este detectat un singur aglomerat de cromatină, iar cu configurația 69, XXY, cel mai adesea nu este detectată nicio cromatina sexuală.

Figura de mai jos ilustrează diferitele mecanisme care duc la dezvoltarea triploidiei (diandrie, diginie, dispersie). Folosind metode speciale (markeri cromozomiali, antigeni de histocompatibilitate), a fost posibil să se stabilească rolul relativ al fiecăruia dintre aceste mecanisme în dezvoltarea triploidiei în embrion. S-a dovedit că în 50 de cazuri de observații, triploidia a fost o consecință a diginiei în 11 cazuri (22%), diandriei sau dispermiei - în 20 de cazuri (40%), dispermiei - în 18 cazuri (36%).

Tetraploidie

Tetraploidia apare în aproximativ 5% din cazurile de aberații cromozomiale cantitative. Cele mai frecvente tetraploidii sunt 92, XXXX. Astfel de celule conțin întotdeauna 2 aglomerații de cromatină sexuală. În celulele cu tetraploidie 92, XXYY, cromatina sexuală nu este niciodată vizibilă, dar au 2 cromozomi Y fluorescenți.

Aberații duble

Frecvența ridicată a anomaliilor cromozomiale în materialul avortului explică frecvența ridicată a anomaliilor combinate în același embrion. În schimb, anomaliile combinate sunt extrem de rare la nou-născuți. De obicei, în astfel de cazuri, se observă combinații de anomalii ale cromozomilor sexuali și anomalii autozomale.

Datorită frecvenței mai mari a trisomiilor autozomale în materialul avorturilor spontane, cu anomalii cromozomiale combinate în avorturi, se întâlnesc cel mai des trisomiile duble autozomale. Este dificil de spus dacă astfel de trisomii sunt asociate cu o dublă „non-disjuncție” în același gamet sau cu întâlnirea a doi gameți anormali.

Frecvența combinațiilor de diferite trisomii în același zigot este aleatorie, ceea ce sugerează că apariția trisomiilor duble este independentă una de cealaltă.

Combinația a două mecanisme care duc la apariția anomaliilor duble ajută la explicarea apariției altor anomalii cariotip care apar în timpul avorturilor spontane. „Non-disjuncția” în timpul formării unuia dintre gameți în combinație cu mecanismele de formare a poliploidiei explică apariția zigoților cu 68 sau 70 de cromozomi. Eșecul primei diviziuni mitotice la un astfel de zigot cu trisomie poate duce la cariotipuri precum 94,XXXX,16+,16+.

Anomalii cromozomiale structurale

Conform studiilor clasice, frecvența aberațiilor cromozomiale structurale în materialul de avort spontan este de 4-5%. Cu toate acestea, multe studii au fost făcute înainte de utilizarea pe scară largă a benzilor G. Cercetare modernă indică o frecvență mai mare a anomaliilor cromozomiale structurale în avorturi. Cel mai mult diferite tipuri anomalii structurale. În aproximativ jumătate din cazuri aceste anomalii sunt moștenite de la părinți, în aproximativ jumătate din cazuri apar de novo.

Influența anomaliilor cromozomiale asupra dezvoltării zigotului

Anomalii cromozomiale Zigotele apar de obicei în primele săptămâni de dezvoltare. Determinarea manifestărilor specifice fiecărei anomalii este asociată cu o serie de dificultăți.

În multe cazuri, stabilirea vârstei gestaționale atunci când se analizează materialul din avorturi spontane este extrem de dificilă. De obicei, a 14-a zi a ciclului este considerată perioada de concepție, dar femeile cu avort spontan se confruntă adesea cu întârzieri ale ciclului. În plus, poate fi foarte dificil să se stabilească data „morții” a ovulului fecundat, deoarece poate trece mult timp de la momentul morții până la avort spontan. În cazul triploidiei, această perioadă poate fi de 10-15 săptămâni. Utilizarea medicamentelor hormonale poate prelungi și mai mult acest timp.

Ținând cont de aceste rezerve, putem spune că cu cât vârsta gestațională la momentul morții ovulului fecundat este mai scurtă, cu atât frecvența aberațiilor cromozomiale este mai mare. Potrivit cercetărilor lui Creasy și Lauritsen, cu avorturi spontane înainte de 15 săptămâni de sarcină, frecvența aberațiilor cromozomiale este de aproximativ 50%, cu o perioadă de 18 - 21 de săptămâni - aproximativ 15%, cu o perioadă mai mare de 21 de săptămâni - aproximativ 5. -8%, ceea ce corespunde aproximativ cu frecvența aberațiilor cromozomiale în studiile de mortalitate perinatală.

Manifestări fenotipice ale unor aberații cromozomiale letale

Monozomia X de obicei încetează să se dezvolte la 6 săptămâni după concepție. În două treimi din cazuri, vezica fetală care măsoară 5-8 cm nu conține un embrion, dar există o formațiune asemănătoare cordonului cu elemente de țesut embrionar, resturi ale sacului vitelin, placenta conține trombi subamniotici. Intr-o treime din cazuri, placenta are aceleasi modificari, dar se gaseste un embrion morfologic neschimbat care a murit la varsta de 40-45 de zile dupa conceptie.

Cu tetraploidie dezvoltarea se oprește la 2-3 săptămâni după concepție, această anomalie se caracterizează printr-un „sac amniotic gol”.

Pentru trisomii observat diverse tipuri anomalii de dezvoltare, în funcție de ce cromozom este suplimentar. Cu toate acestea, în marea majoritate a cazurilor, dezvoltarea se oprește în stadii foarte incipiente și nu sunt detectate elemente ale embrionului. Acesta este un caz clasic de „ovul fertilizat gol” (anembrion).

Trisomia 16, o anomalie foarte frecventă, se caracterizează prin prezența unui ovul fetal mic cu diametrul de aproximativ 2,5 cm, în cavitatea corială există un mic sac amniotic de aproximativ 5 mm în diametru și un rudiment embrionar de 1-2 mm. Cel mai adesea, dezvoltarea se oprește în stadiul de disc embrionar.

Cu unele trisomii, de exemplu, cu trisomiile 13 și 14, este posibil ca embrionul să se dezvolte înainte de aproximativ 6 săptămâni. Embrionii se caracterizează printr-o formă a capului ciclocefalic cu defecte în închiderea coliculilor maxilari. Placentele sunt hipoplazice.

Fetușii cu trisomie 21 (sindromul Down la nou-născuți) nu au întotdeauna anomalii de dezvoltare, iar dacă au, sunt minori și nu își pot provoca moartea. Placentele în astfel de cazuri sunt sărace în celule și par să fi încetat să se dezvolte într-un stadiu incipient. Moartea embrionului în astfel de cazuri pare a fi o consecință a insuficienței placentare.

Derapaje. Analiza comparativă Datele citogenetice și morfologice ne permit să distingem două tipuri de alunițe: alunițe clasice hidatiforme și alunițe triploide embrionare.

Avorturile spontane cu triploidie au o imagine morfologică clară. Acest lucru este exprimat într-o combinație de degenerescență chistică completă sau (mai des) parțială a placentei și a sacului amniotic cu un embrion, a cărui dimensiune (embrionul) este foarte mică în comparație cu sacul amniotic relativ mare. Examenul histologic evidențiază nu hipertrofie, ci hipotrofie a trofoblastului modificat vezicular, formând microchisturi ca urmare a numeroaselor invaginări.

Împotriva, aluniță clasică nu afectează nici sacul amniotic, nici embrionul. Veziculele relevă formarea excesivă de sincitiotrofoblast cu vascularizare pronunțată. Citogenetic, majoritatea alunițelor hidatiforme clasice au un cariotip de 46.XX. Studiile efectuate au permis stabilirea anomaliilor cromozomiale implicate în formarea aluniței hidatiform. Cei 2 cromozomi X dintr-o aluniță hidatiformă clasică s-au dovedit a fi identici și de origine paternă. Mecanismul cel mai probabil pentru dezvoltarea aluniței hidatiforme este androgeneza adevărată, care are loc ca urmare a fertilizării unui ovul de către un spermatozoid diploid, rezultat din eșecul celei de-a doua diviziuni meiotice și închiderea ulterioară completă a materialului cromozomial al oului. Din punct de vedere al patogenezei, astfel de tulburări cromozomiale sunt apropiate de tulburările din triploidie.

Estimarea frecvenței anomaliilor cromozomiale în momentul concepției

Puteți încerca să calculați numărul de zigoți cu anomalii cromozomiale la concepție, pe baza frecvenței anomaliilor cromozomiale găsite în materialul de avort spontan. Cu toate acestea, în primul rând, trebuie remarcat faptul că similitudinea izbitoare a rezultatelor studiilor despre materialul de avort spontan efectuate în diferite părți lumina, sugerează că anomaliile cromozomiale la momentul concepției sunt un fenomen foarte caracteristic în reproducerea umană. În plus, se poate afirma că cele mai puțin frecvente anomalii (de exemplu, trisomia A, B și F) sunt asociate cu oprirea dezvoltării în stadii foarte incipiente.

Analiza frecvenței relative a diferitelor anomalii care apar în timpul nedisjuncției cromozomilor în timpul meiozei ne permite să tragem următoarele concluzii importante:

1. Singura monosomie găsită în materialul de avort spontan este monosomia X (15% din toate aberațiile). Dimpotrivă, monosomiile autozomale nu se găsesc practic în materialul avorturilor spontane, deși teoretic ar trebui să existe tot atâtea dintre ele ca și trisomiile autozomale.

2. În grupul trisomiilor autozomale, frecvența trisomiilor diferiților cromozomi variază semnificativ. Studiile care utilizează metoda G-banding au arătat că toți cromozomii pot fi implicați în trisomie, dar unele trisomii sunt mult mai frecvente, de exemplu, trisomia 16 apare în 15% din toate trisomiile.

Din aceste observații putem concluziona că, cel mai probabil, frecvența nedisjuncției diferiților cromozomi este aproximativ aceeași, iar frecvența diferită a anomaliilor în materialul avortului spontan se datorează faptului că aberațiile cromozomiale individuale duc la oprirea dezvoltării foarte devreme. stadii și, prin urmare, sunt greu de detectat.

Aceste considerații ne permit să calculăm aproximativ frecvența reală a anomaliilor cromozomiale în momentul concepției. Calculele făcute de Bouet au arătat că fiecare a doua concepție produce un zigot cu aberații cromozomiale.

Aceste cifre reflectă frecvența medie a aberațiilor cromozomiale în timpul concepției în populație. Cu toate acestea, aceste cifre pot varia semnificativ între diferitele cupluri căsătorite. Pentru unele cupluri, riscul de a dezvolta aberații cromozomiale în momentul concepției este semnificativ mai mare decât riscul mediu în populație. În astfel de cupluri căsătorite, avorturile spontane pe termen scurt apar mult mai des decât în ​​alte cupluri căsătorite.

Aceste calcule sunt confirmate de alte studii efectuate folosind alte metode:

1. Cercetări clasice de Hertig
2. Determinarea nivelului de hormon corionic (CH) în sângele femeilor după 10 zile de la concepție. Adesea, acest test se dovedește a fi pozitiv, deși menstruația vine la timp sau cu o ușoară întârziere, iar femeia nu observă subiectiv debutul sarcinii („sarcina biochimică”)
3. Analiza cromozomiala a materialului obtinut in timpul avorturilor induse a aratat ca in timpul avorturilor la o perioada de 6-9 saptamani (4-7 saptamani dupa conceptie) frecventa aberatiilor cromozomiale este de aproximativ 8%, iar in timpul avorturilor induse la o perioada de 5 saptamani. (3 săptămâni după concepție) această frecvență crește la 25%.
4. Nedisjuncția cromozomală s-a dovedit a fi foarte frecventă în timpul spermatogenezei. Deci, Pearson și colab. a constatat că probabilitatea de nondisjuncție în timpul spermatogenezei pentru cromozomul 1 este de 3,5%, pentru cromozomul 9 - 5%, pentru cromozomul Y - 2%. Dacă alți cromozomi au o probabilitate de nedisjuncție de aproximativ aceeași ordine, atunci doar 40% din toți spermatozoizii au un set de cromozomi normal.

Modele experimentale și patologie comparativă

Frecvența opririi dezvoltării

Deși diferențele în ceea ce privește tipul de placentație și numărul de fetuși fac dificilă compararea riscului de eșec a dezvoltării unei sarcini la animale domestice și la om, pot fi urmărite anumite analogii. La animalele domestice, procentul de concepții letale variază între 20 și 60%.

Studiile asupra mutațiilor letale la primate au dat cifre comparabile cu cele la oameni. Din 23 de blastociste izolate de la macaci preconcepționali, 10 au avut anomalii morfologice grave.

Frecvența anomaliilor cromozomiale

Numai studii experimentale permit analiza cromozomială a zigoților în diferite stadii de dezvoltare și estimarea frecvenței aberațiilor cromozomiale. Studiile clasice ale lui Ford au descoperit aberații cromozomiale la 2% dintre embrionii de șoarece între 8 și 11 zile după concepție. Studii ulterioare au arătat că acesta este un stadiu prea avansat al dezvoltării embrionului și că frecvența aberațiilor cromozomiale este mult mai mare (vezi mai jos).

Impactul aberațiilor cromozomiale asupra dezvoltării

O contribuție majoră la elucidarea amplorii problemei a avut-o cercetările lui Alfred Gropp din Lübeck și Charles Ford de la Oxford, efectuate pe așa-numiții „șoareci de tutun” ( Mus poschiavinus). Încrucișarea unor astfel de șoareci cu șoareci normali produce o gamă largă de triploidii și monosomii, făcând posibilă evaluarea impactului ambelor tipuri de aberații asupra dezvoltării.

Datele profesorului Gropp (1973) sunt date în tabel.

Distribuția embrionilor euploizi și aneuploizi la șoarecii hibrizi
Etapa de dezvoltare	Zi	Cariotip			Total
		Monozomie	Euploidie	Trisomie
Înainte de implantare	4	55	74	45	174
După implantare	7	3	81	44	128
	9—15	3	239	94	336
	19		56	2	58
Șoareci vii			58		58

Aceste studii au făcut posibilă confirmarea ipotezei că monosomiile și trisomiile sunt la fel de probabil să apară în timpul concepției: monosomiile autozomale apar cu aceeași frecvență ca și trisomiile, dar zigoții cu monosomii autozomale mor înainte de implantare și nu sunt detectați în materialele de avort spontan.

În cazul trisomiilor, moartea embrionilor are loc în stadii ulterioare, dar nici un singur embrion cu trisomii autosomale la șoareci nu supraviețuiește până la naștere.

Cercetările grupului lui Gropp au arătat că, în funcție de tipul de trisomie, embrionii mor în momente diferite: cu trisomia 8, 11, 15, 17 - înainte de a 12-a zi după concepție, cu trisomia 19 - mai aproape de data scadenței.

Patogenia opririi dezvoltării din cauza anomaliilor cromozomiale

Un studiu al materialului din avorturi spontane arată că, în multe cazuri de aberații cromozomiale, embriogeneza este brusc perturbată, astfel încât elementele embrionului nu sunt detectate deloc („ouă fecundate goale”, anembrion) (încetarea dezvoltării înainte de 2-3). săptămâni după concepție). În alte cazuri, este posibil să se detecteze elemente ale embrionului, adesea neformate (dezvoltarea se oprește până la 3-4 săptămâni de la concepție). În prezența aberațiilor cromozomiale, embriogeneza este adesea fie imposibilă, fie grav perturbată încă din primele stadii de dezvoltare. Manifestările unor astfel de tulburări se exprimă într-o măsură mult mai mare în cazul monosomiilor autozomale, când dezvoltarea zigotului se oprește în primele zile după concepție, dar în cazul trisomiei cromozomilor, care au o importanță cheie pentru embriogeneză, dezvoltarea se oprește și în primele zile după concepție. De exemplu, trisomia 17 se găsește numai la zigoții care au încetat să se dezvolte în stadiile incipiente. În plus, multe anomalii cromozomiale sunt în general asociate cu o capacitate redusă de a diviza celulele, așa cum se arată prin studierea culturilor de astfel de celule. in vitro.

În alte cazuri, dezvoltarea poate continua până la 5-6-7 săptămâni după concepție, în cazuri rare - mai mult. După cum au arătat cercetările lui Philip, în astfel de cazuri, moartea fătului se explică nu printr-o încălcare a dezvoltării embrionare (defectele detectate în sine nu pot fi cauza morții embrionului), ci printr-o încălcare a formării și funcționării. a placentei (stadiul de dezvoltare fetală este înainte de stadiul de formare a placentei.

Studiile asupra culturilor de celule placentare cu diferite anomalii cromozomiale au arătat că, în majoritatea cazurilor, diviziunea celulelor placentare are loc mult mai lent decât la un cariotip normal. Acest lucru explică în mare măsură de ce nou-născuții cu anomalii cromozomiale au de obicei greutate mică la naștere și greutate placentară redusă.

Se poate presupune că multe tulburări de dezvoltare datorate aberațiilor cromozomiale sunt asociate tocmai cu o capacitate redusă a celulelor de a se diviza. În acest caz, are loc o desincronizare accentuată a proceselor de dezvoltare a embrionului, dezvoltarea placentară și inducerea diferențierii și migrării celulare.

Formarea insuficientă și întârziată a placentei poate duce la malnutriție și hipoxie a embrionului, precum și la o scădere a producției hormonale a placentei, care poate fi un motiv suplimentar pentru dezvoltarea avorturilor spontane.

Studiile asupra liniilor celulare pentru trisomiile 13, 18 și 21 la nou-născuți au arătat că celulele se divid mai lent decât la un cariotip normal, ceea ce se manifestă prin scăderea densității celulare în majoritatea organelor.

Misterul este motivul pentru care, cu singura trisomie autozomală compatibilă cu viața (trisomia 21, sindromul Down), în unele cazuri există o întârziere în dezvoltarea embrionului în stadiile incipiente și avort spontan, iar în altele există o dezvoltare neafectată a sarcina și nașterea unui copil viabil. O comparație a culturilor de celule din material din avorturi spontane și nou-născuți la termen cu trisomie 21 a arătat că diferențele în capacitatea celulelor de a se diviza în primul și al doilea caz diferă semnificativ, ceea ce poate explica sorti diferite astfel de zigoți.

Cauzele aberațiilor cromozomiale cantitative

Studierea cauzelor aberațiilor cromozomiale este extrem de dificilă, în primul rând din cauza frecvenței mari, s-ar putea spune, a universalității acestui fenomen. Este foarte dificil să colectezi corect un grup de control de femei însărcinate, tulburările de spermatogeneză și ooogeneză sunt foarte greu de studiat. În ciuda acestui fapt, au fost identificați unii factori etiologici pentru creșterea riscului de aberații cromozomiale.

Factori direct legati de parinti

Influența vârstei materne asupra probabilității de a avea un copil cu trisomie 21 sugerează o posibilă influență a vârstei materne asupra probabilității aberațiilor cromozomiale letale la făt. Tabelul de mai jos arată relația dintre vârsta maternă și cariotipul materialului de avort spontan.

Evul mediu mame cu aberații cromozomiale de avort
Cariotip	Numărul de observații	Evul mediu
Normal	509	27,5
Monozomia X	134	27,6
Triploidie	167	27,4
Tetraploidie	53	26,8
Trisomii autozomale	448	31,3
Trisomia D	92	32,5
Trisomia E	157	29,6
Trisomia G	78	33,2

După cum arată tabelul, nu a existat nicio asociere între vârsta maternă și avorturile spontane asociate cu monosomia X, triploidie sau tetraploidie. O creștere a vârstei medii materne a fost observată pentru trisomiile autozomale în general, dar s-au obținut cifre diferite pentru diferite grupuri de cromozomi. Cu toate acestea, numărul total de observații în grupuri nu este suficient pentru a judeca cu încredere orice tipare.

Vârsta maternă este mai mult asociată cu un risc crescut de avorturi spontane cu trisomii ale grupelor de cromozomi acrocentrici D (13, 14, 15) și G (21, 22), ceea ce coincide și cu statisticile aberațiilor cromozomiale la nașteri morti.

Pentru unele cazuri de trisomie (16, 21), a fost determinată originea cromozomului suplimentar. S-a dovedit că vârsta maternă este asociată cu un risc crescut de trisomie doar în cazul de origine maternă a extracromozomului. Vârsta paternă nu a fost asociată cu un risc crescut de trisomie.

În lumina studiilor pe animale, au existat sugestii privind o posibilă legătură între îmbătrânirea gameților și fertilizarea întârziată și riscul de aberații cromozomiale. Îmbătrânirea gameților se referă la îmbătrânirea spermatozoizilor în tractul genital feminin, la îmbătrânirea ovulului fie ca urmare a supramaturității în interiorul foliculului, fie ca urmare a întârzierii eliberării ovulului din folicul, fie ca urmare a supramaturitatea tubară (fertilizarea întârziată în tub). Cel mai probabil, legi similare se aplică oamenilor, dar dovezi de încredere în acest sens nu au fost încă obținute.

Factorii de mediu

S-a demonstrat că probabilitatea aberațiilor cromozomiale la concepție crește la femeile expuse la radiații ionizante. Se presupune o legătură între riscul de aberații cromozomiale și acțiunea altor factori, în special a celor chimici.

Concluzie

1. Nu orice sarcina poate fi mentinuta pentru o perioada scurta. Într-un procent mare de cazuri, avorturile spontane sunt cauzate de anomalii cromozomiale ale fătului și este imposibil să dai naștere unui copil viu. Tratamentul hormonal poate întârzia avortul spontan, dar nu poate ajuta fătul să supraviețuiască.

2. Instabilitatea crescută a genomului soților este unul dintre factorii cauzali ai infertilității și a avortului spontan. Examenul citogenetic cu analiză pentru aberații cromozomiale ajută la identificarea unor astfel de cupluri căsătorite. În unele cazuri de instabilitate genomică crescută, terapia antimutagenă specifică poate ajuta la creșterea probabilității de concepție copil sănătos. În alte cazuri, se recomandă inseminarea donatorului sau utilizarea unui ovul de donator.

3. În cazul avortului spontan cauzat de factori cromozomiali, corpul femeii își poate „aminti” răspunsul imunologic nefavorabil la ovulul fecundat (amprenta imunologică). În astfel de cazuri, se poate dezvolta o reacție de respingere pentru embrionii concepuți după inseminarea donatorului sau folosind un ou donator. În astfel de cazuri, se recomandă un examen imunologic special.

Genomul uman [Enciclopedia scrisă în patru litere] Tarantula Vyacheslav Zalmanovich

Cromozomul 7

Cromozomul 7

Densitatea snips-urilor este cea mai mare în regiunea pericentromerică a brațului lung al acestui cromozom. Dar genele sunt situate destul de uniform de-a lungul cromozomului, cu excepția unei secțiuni din mijlocul brațului lung, care conține cel mai mare număr dintre ele. Dintre bolile asociate cu genele cromozomului 7, putem remarca ca granulomatoza cronică, cancerul colorectal, fibroza chistică, surditatea autosomal dominantă, pielea flască, eritremia, anemie hemolitică, nanismul, hiperinsulinismul familial, miotonia congenitală, osteoporoza, pancreatinogena deficiență, boală artera coronară etc.

Din cartea The Human Genome: An Encyclopedia Written in Four Letters autor Tarantul Viaceslav Zalmanovich

Cromozomul 2 Acesta este al doilea cel mai mare cromozom. Cea mai mare densitate de tăieturi se găsește în regiunea centromerului, dar practic nu există repetări aici. Conține mult mai puține gene pe unitate de lungime decât cromozomul 1 și un număr de alți cromozomi. Cu toate acestea, numărul

Din cartea autorului

Cromozomul 3 Acesta este un alt cromozom destul de mare. Spre deosebire de cromozomul 2, regiunea sa centromeră conține puține tăieturi și repetări. Cea mai mare cantitate tăieturile sunt situate mai aproape de capetele acestui cromozom, iar cel mai mare număr de gene se află pe brațul scurt.

Din cartea autorului

Cromozomul 4 Genele, repetele și snips-urile sunt distribuite destul de uniform pe cromozomul 4 (cu excepția regiunii centromerului, unde toate sunt reprezentate în număr mic). Se estimează că numărul total de gene de aici este mai mic decât media pe unitatea de lungime a genomului. Printre boli

Din cartea autorului

Cromozomul 5 Majoritatea genelor de pe acest cromozom sunt concentrate în două regiuni ale brațului lung și o regiune a brațului scurt mai aproape de capătul său. Există două regiuni situate în jurul centromerului care sunt îmbogățite cu tăieturi. O serie de boli grave sunt asociate cu genele cromozomului 5:

Din cartea autorului

Cromozomul 6 Densitatea atât a genelor, cât și a snips-urilor este cea mai mare în mai multe regiuni de pe brațul scurt al acestui cromozom, dar repetările sunt distribuite destul de uniform de-a lungul cromozomului (există doar câteva dintre ele în regiunea centromerului). O serie de patologii umane sunt asociate cu genele cromozomului 6: diabet,

Din cartea autorului

Cromozomul 7 Densitatea snips-urilor este cea mai mare în regiunea pericentromerică a brațului lung al acestui cromozom. Dar genele sunt situate destul de uniform de-a lungul cromozomului, cu excepția unei secțiuni din mijlocul brațului lung, care conține cel mai mare număr dintre ele. Printre

Din cartea autorului

Cromozomul 8 Cele mai multe dintre tăieturile din acest cromozom sunt concentrate la capătul brațului scurt, iar la capătul brațului lung există o regiune foarte îmbogățită în gene. Numărul de gene asociate bolii de pe cromozomul 8 este relativ mic. Printre acestea sunt gene

Din cartea autorului

Cromozomul 9 Aici, snips-urile, repetele și genele sunt distribuite foarte neuniform de-a lungul cromozomului. În plus, cromozomul 9 este îmbogățit în snips în comparație cu alți cromozomi (când se calculează numărul lor pe unitate de lungime). În plus, numărul lor cel mai mare este concentrat în

Din cartea autorului

Cromozomul 10 Acest cromozom este mediu în numărul de gene, regiuni repetate și snips pe care le conține pe unitate de lungime, dar distribuția lor de-a lungul cromozomului este departe de a fi uniformă: mai multe regiuni de pe brațul lung sunt foarte îmbogățite în gene și snips. Printre

Din cartea autorului

Cromozomul 11 ​​La capătul brațului scurt și în regiunea pericentromeră a brațului lung al acestui cromozom există o concentrație de gene. Conținutul de tăieturi este crescut numai în zona capătului brațului scurt, iar de-a lungul cromozomului este relativ același. Din numărul total de gene ale acesteia

Din cartea autorului

Cromozomul 12 Acest cromozom este mediu în majoritatea privințelor. Genele sunt distribuite foarte neuniform în ea. O serie de boli sunt asociate cu acestea: adrenoleucodistrofie, amiloidoză, limfom non-Hodgkin malign, cancer rectal, emfizem, enurezis,

Din cartea autorului

Cromozomul 13 Brațul scurt al acestui cromozom nu a fost încă bine secvențial. Există o concentrație de tăieturi în regiunea centromerului de pe brațul lung. Cromozomul 13, în comparație cu alți cromozomi, este epuizat în gene (în medie, există doar aproximativ 5 gene la 1 milion de litere). Majoritatea dintre ei

Din cartea autorului

Cromozomul 20 Cromozomul 20 a devenit al treilea cromozom uman cel mai complet secvențial. Acest cromozom are doar aproximativ două procente în dimensiune cod genetic genomului uman. Genele, repetele și snips-urile sunt distribuite foarte neuniform de-a lungul cromozomului.

Din cartea autorului

Cromozomul 21 Acest cromozom este cel mai mic ca dimensiune și capacitate de informare (reprezintă nu mai mult de 1,5% din întregul genom uman). Dar a fost secvențiat numai după cromozomul 22. Numărul de gene de pe cromozomul 21 este relativ mic. Cu o dimensiune de aprox.

Din cartea autorului

Cromozomul 22 ADN-ul acestui cromozom a fost secvențiat mai întâi (decembrie 1999) și, prin urmare, este descris mai pe deplin. În cromozomul 22, doar câteva regiuni au rămas nedescifrate (mai puțin de 3% din lungimea ADN-ului). Conține aproximativ 500 de gene și 134 de pseudogene. Toate aceste secvențe de gene

Din cartea autorului

Cromozomul X Acesta este cromozomul sexual feminin. Prezența a doi cromozomi X determină sexul feminin. Perechea pentru cromozomul X la bărbați este cromozomul Y mort și scurt. La femei, într-unul dintre cei 2 cromozomi X, are loc inactivarea tuturor acelor gene care nu au o pereche pe cromozomul Y

Cariotipul celulelor măduvei osoase la pacienți Cu(MDS) a fost studiat intens în ultimii 10-15 ani. Clonele anormale au fost identificate înainte de tratament la 30-50% dintre pacienți, unele rapoarte arată mai multe performante ridicate - 60-75 %.

Detectarea clonelor celulare cu anomalii cariotipîn sindromul mielodisplazic (MDS) are o semnificație teoretică și clinică importantă, deoarece indică faptul că acest grup de boli aparține neoplasmelor.

Modificările citogenetice sunt foarte variat, spectrul lor este apropiat de spectrul anomaliilor cromozomiale observate în leucemia acută non-limfoblastică, în special în cele secundare.

Cel mai caracteristic monosomia 5 și 7, precum și deleții ale brațului lung al acestor cromozomi, apariția unui cromozom 8 suplimentar și ștergerea brațului lung al cromozomului 20.

S-a constatat că frecvenţa detectare clonele de celule aneuploide crește pe măsură ce boala progresează: în stadii relativ incipiente este de 20-30%, cu apariția semnelor inițiale de transformare în leucemie acută - până la 40-60%, cu transformare în leucemie mieloidă acută - 80-90 %.

Translocatii specifice primarului leucemii acute non-limfoblastice, sunt rar observate în mielodisplazie. Există rapoarte de translocații recurente t(3;3)(q21;q26), t(8;21)(q22;q22) și t(3;21)(q26;q22). Exemple de rearanjamente ale brațului lung al cromozomului 3 sunt prezentate în figură.

Frecvența (procentul) anomaliilor cariotipului caracteristice în diferite sindroame mielodisplazice

Principalele anomalii cromozomiale caracteristice mielodisplaziilor:
-7 sau 7q-
-5 sau 5q-
t(1;7)(q10;p10)
del(12)(р12-р13)
t(2;ll)(p13;q23)
del(13)(necesar inclusiv 3q14)
t(6;9)(p23;q34)
del(20)(q11ql3)
+8
t(1;3)(p36;q21)

Listată anomalii cromozomiale sunt observate în diferite forme de mielodisplazie, dar frecvența lor variază oarecum.

Experiența majorității cercetători indică faptul că există o corelație între caracteristicile cariotipului și speranța de viață a pacienților cu sindrom mielodisplazic (MDS). Prognosticul este considerat relativ favorabil dacă sunt identificate clone celulare cu o singură rearanjare 5q- sau 20q; in acelasi timp, in orice varianta a sindromului mielodisplazic, depistarea unei clone cu anomalii cromozomiale multiple este extrem de nefavorabila.

Să ne oprim mai multe detalii asupra anumitor anomalii cariotipale caracteristice sindromului mielodisplazic (MDS).

sindromul 5q- anemie sideroblastică refractară la pacienții vârstnici, în principal femei. În noua clasificare a OMS, acest sindrom este identificat ca o variantă independentă a sindromului mielodisplazic (MDS). Caracterizată prin anemie macrocitară, rezistentă la tratament, în măduva osoasă apar semne de mielodisplazie a celulelor roșii și a megacariocitelor. Numărul de trombocite este normal sau crescut, iar la nivelul măduvei osoase se observă hiperplazia micromegacariocitelor hipolobulare. Cursul clinic este relativ lent. Transformarea în leucemie acută se observă în aproximativ 10% din cazuri. Sindromul a fost descris pentru prima dată de van den Berghe și colab. în 1974-1985.
Ștergeri brațul lung al cromozomului 5 observată în alte boli hematologice.

Se presupune că regiune de ștergere conţine una sau mai multe gene supresoare. În această direcție se desfășoară cercetări intense. Nu a fost confirmat încă rol importantîn patogeneza anemiei refractare, niciunul dintre candidații studiati pentru rolul unei gene supresoare.

Speranța de viață a pacienților cu sindrom mielodisplazic cu diferite modificări cariotipului

Sindromul monosomiei cromozomului 7 apare predominant la băieții sub 4 ani. Splenomegalia este caracteristică, se observă adesea leucocitoză cu monocitoză, trombocitopenie și anemie. Prognosticul este prost.

După cum sa menționat, pierderea unuia dintre cromozomi a 7-a pereche(monozomia 7) este observată într-o mare varietate de afecțiuni maligne hematologice, inclusiv leucemia acută nelimfoblastică și este de obicei asociată cu un prognostic prost.

Deleții ale brațului scurt al cromozomului 17 (17p-) de obicei incluse printre modificările cariotipului complexe. De regulă, 17p- este combinat cu două sau mai multe anomalii cromozomiale și are o valoare prognostică nefavorabilă.

În 75% din cazuri în prezență marker 17r- se observă o disgranulocitopoieza particulară sub formă de nuclei hipolobulați pseudo-Pelger și vacuolizarea citoplasmei. Acest marker se găsește nu numai în mielodisplazii, ci și într-o mare varietate de neoplasme maligne, inclusiv tumori solide, prezența sa este un semn de prognostic slab.

În 1997, materiale de la internațional întâlniri, dedicat diagnosticului și prognosticului sindromului mielodisplazic. Bazat pe evaluare retrospectivă durata bolii înainte de trecerea la leucemie acută și speranța de viață generală a pacienților, rezultatul analizei citogenetice a fost considerat cel mai important semn de prognostic. Lotul cu prognostic favorabil include cazurile cu anomalii cromozomiale unice: -Y, 5q- si 20q-. S-a observat o evoluție nefavorabilă cu tulburări multiple (complexe) (trei sau mai multe rearanjamente cariotipale) și modificări ale cromozomului 7 (deleții de braț lung, monosomie).

Alte anomalii au determinat un prognostic „intermediar”. Durata medie a bolii înainte de trecerea la leucemie acută a fost de 9,4 în grupuri; 0,4 și, respectiv, 1,1-3,3 ani. Aceste date sunt folosite pentru a evalua eficacitatea noilor scheme de tratament pentru mielodisplazie și s-au dovedit a fi unul dintre cele mai bune sisteme de prognostic pentru sindromul mielodisplazic.

Metoda poate avea o valoare diagnostică importantă PEŞTEîn cazurile în care un studiu citogenetic standard este neinformativ sau sunt detectate doar celule unice cu o anomalie de cariotip, care conform criteriilor formale nu pot fi considerate o clonă. Un grup de sonde FISH este în curs de dezvoltare pentru a diagnostica cele mai caracteristice anomalii cromozomiale în sindromul mielodisplazic.

Încercări evidențiază caracteristicile citogenetice fiecare dintre subunitățile clinice și morfologice incluse în grupul eterogen general de sindroame mielodisplazice nu a avut succes. În același timp, CMML, considerată ca o boală mieloproliferativă cu caracteristici morfologice mielodisplazia, este adesea asociată cu o anomalie cromozomială specifică t(5;12)(q33;p13), dar în majoritatea cazurilor de CMML această anomalie cromozomială nu este detectată.

- glicoziltransferaza;

CBX3 - omologul cromobox 3;

CCM2 - malformație cavernoasă cerebrală 2;

DFNA5 - surditate, autosomal dominant tip 5;

GARS - glicil-ARNt sintetaza;

IL6 - interleukina 6;

ITGB8 este o glicoproteină din superfamilia integrinelor (β8);

NOD1 - Subfamilia receptorilor nod-like DA DIN CAP;

PMS2 - PMS2 engleză segregarea postmeiotică a crescut 2 (S. cerevisiae).

umăr q

• ABCB1 - glicoproteină P;
• ASL - argininosuccinat liază;
• CAV1 - caveolina 1;
• CCL24 - Chemokine (motiv C-C) ligand 24 ( scya24);
• CCL26 - Chemokine (motiv C-C) ligand 26 ( scya26);
• CDK5 - kinaza 5 dependentă de ciclină;
• CGRP-RCP - proteină componentă a receptorului peptidic legat de gena calcitoninei;
• CFTR - Regulator transmembranar al fibrozei chistice, casetă de legare a ATP (subfamilia C, membru 7);
• CLCN1 - canalul de clorură 1;
• CNTNAP2 - genă asociată cu autismul;
• COL1A2 - colagen, tip I, alfa 2;
• CYLN2 - linker citoplasmatic 2;
• DLD - dihidrolipoamidă dehidrogenază (componenta E3 a complexului de piruvat dehidrogenază, complex 2-oxo-glutarat, complex cetoacid dehidrogenază cu lanț ramificat);
• ELN - elastina (stenoza aortica supravalvulara, sindromul Williams-Beuren);
• FOXP2 - Cutie cu furcă proteină 2;
• GTF2I - factorul general de transcripție II, i;
• GTF2IRD1 - domeniu repetat GTF2I care conține 1;
• GUSB - beta-glucuronidază;
• HSPB1 - soc termic 27kDa proteina 1;
• KCNH2 - canal voltaj de potasiu, subfamilia H (înrudit cu ouă), membru 2;
• KRIT1 - KRIT1, care conține repetiții anchirine;
• LIMK1 - kinaza domeniului LIM 1;
• NOS3 - oxid nitric sintază endotelial
• p47 phox sau NCF1 - factor neutrofil oxidază de 47 kDa/factor citosolic neutrofil 1;
• PIK3CG - subunitatea catalitică a fosfatidilinozitolului 4,5-bisfosfat 3-kinazei γ (PI3K gamma, p110γ);
• RELN - reelin;
• SBDS - sindromul Shwachman-Bodian-Diamond;
• SH2B2 - proteină adaptoare;
• SLC25A13 - familia de purtători dizolvat 25, membru 13 (citrină);
• SLC26A4 - familia de purtători dizolvat 26, membru 4;
• TAS2R16 - receptor gustativ, tip 2, membru 16;
• TFR2 - receptor 2 al transferinei;
• TPST1 - tirozilprotein sulfotransferaza 1;
• VGF - „inductibil de factor de creștere a nervilor”.

Boli și tulburări

Mai jos sunt enumerate câteva boli asociate cu genele de pe cromozomul 7, precum și genele ale căror defecte provoacă aceste boli:

• acidurie argininosuccinică acidurie argininosuccinică ) - ASL;
• surditate asindromică surditate non-sindromică ) autozomal dominant tip 5 și autosomal recesiv tip 4 - DFNA5 și SLC26A4;
• boala urinei cu sirop de arțar - DLD;
• (engleză) Boala Charcot-Marie-Tooth ) tipurile 2B și 2F - GARS și HSPB1;
• absența bilaterală congenitală a canalului deferent absența bilaterală congenitală a canalelor deferente ) - CFTR ;
• hemocromatoza tip 3 hemocromatoză tip 3 ) - TFR2;
• amiotrofia spinală distală atrofie musculară spinală distală ) tip 5 - GARS ;
• angiom cavernos malformație cavernoasă cerebrală ) - CCM2 ;
• mucopolizaharidoza tip VII, sau sindromul Sly - GUSB;
• cancer colorectal ereditar nonpolipoz ) - PMS2 ;
• osteogeneza imperfectă tipurile I, II, III şi IV - COL1A2;
• diabet zaharat de tip adult la tineri tip 2 - GCK;
• Sindromul Williams - ASL, BAZ1B, BCL7B, CLDN3, CLDN4, CLIP2, EIF4H, ELN, FZD9, FKBP6, GTF2I, GTF2IRD1, HIP1, KCTD7, LAT2, LIMK1, MDH2, NCF1, NSUN5, POR, RCAFC20, TBL2, STX1 , TRIM73, TRIM74, WBSCR14, WBSCR18, WBSCR21, WBSCR22, WBSCR23, WBSCR24, WBSCR27 și WBSCR28;
• sindromul Norman-Roberts-RELN;
• sindromul Pendred - SLC26A4;
• Sindromul Romano-Ward Sindromul Romano-Ward ) - KCNH2;
• Sindromul Shwachman-Diamond Sindromul Shwachman-Diamond ) - SBDS ;
• sindromul Ehlers-Danlos cu artrocalazie tip 7B - COL1A2;
• boală granulomatoasă cronică cauzată de deficiența factorului citosolic neutrofil 1 - NCF1
• citrulinemie citrulinemie ) tip II - SLC25A13 ;
• schizofrenie - KCNH2, ABCA13

Boli cromozomiale

Unele tulburări sunt cauzate de modificări ale structurii sau ale numărului de copii ale cromozomului 7:

• Sindromul Williams - ștergerea unei secțiuni a brațului lung al cromozomului la poziția 7q11.23, care conține mai mult de 20 de gene; pierderea unora dintre aceste gene este asociată cu trăsături caracteristice tulburări, dar pentru majoritatea genelor din regiunea ștearsă legătura cu simptomele nu a fost încă stabilită;
• creștere și dezvoltare întârziată, retard mental, modificări caracteristice ale trăsăturilor faciale, anomalii ale scheletului, vorbire lentă și alte probleme medicale - o copie suplimentară a unei părți a unui cromozom (parțial - Cine ești?
  - Sunt ofiţer. — Aș vrea să văd, spuse vocea rusă plăcută și nobilă.
  Mavra Kuzminishna a deschis poarta. Iar în curte a intrat un ofiţer cu faţa rotundă, de vreo optsprezece ani, cu o faţă asemănătoare celor de la Rostovi.
  - Am plecat, tată. „Ne-am demnit să plecăm la vecernie ieri”, a spus Mavra Kuzmipishna cu afecțiune.
  Tânărul ofițer, care stătea la poartă, șovăind parcă să intre sau să nu intre, clacă limba.
  „Oh, ce păcat!...” a spus el. - Mi-aș fi dorit să fi avut ieri... O, ce păcat!..
  Între timp, Mavra Kuzminishna a examinat cu atenție și simpatie trăsăturile familiare ale rasei Rostov pe față tânăr, și pardesiul zdrențuit și cizmele uzate pe care le purta.
  - De ce ai nevoie de un numărător? – a întrebat ea.
  - Da... ce sa fac! – spuse ofițerul supărat și apucă poarta, parcă intenționând să plece. S-a oprit din nou, indecis.
  – Vezi? – spuse el deodată. „Sunt o rudă a contelui și el a fost întotdeauna foarte amabil cu mine.” Deci, vedeți (s-a uitat la mantia și la cizme cu un zâmbet bun și vesel), și era obosit și nu erau bani; așa că am vrut să-l întreb pe Conte...
  Mavra Kuzminishna nu l-a lăsat să termine.
  - Ar trebui să aștepți un minut, tată. Doar un minut”, a spus ea. Și de îndată ce ofițerul și-a eliberat mâna de pe poartă, Mavra Kuzminishna s-a întors și, cu un pas iute de bătrână, a intrat în curtea din spate, spre clădirea ei.
  În timp ce Mavra Kuzminishna alerga la ea, ofițerul, cu capul în jos și privind la cizmele lui rupte, zâmbind ușor, a umblat prin curte. „Ce păcat că nu mi-am găsit unchiul. Ce bătrână drăguță! Unde a fugit? Și cum pot afla care străzi sunt cel mai aproape de a ajunge din urmă regimentul, care ar trebui să se apropie acum de Rogozhskaya? – îşi spuse tânărul ofiţer în acest moment. Mavra Kuzminishna, cu o față înspăimântată și în același timp hotărâtă, purtând în mâini o batistă în carouri împăturită, a ieșit de după colț. Fără să facă câțiva pași, desfăcu batista, scoase din ea o bancnotă albă de douăzeci și cinci de ruble și i-o dădu în grabă ofițerului.
  „Dacă domniile lor ar fi acasă, s-ar ști, cu siguranță ar fi rude, dar poate... acum...” Mavra Kuzminishna a devenit timidă și confuză. Dar ofițerul, fără să refuze și fără grabă, a luat bucata de hârtie și i-a mulțumit Mavrei Kuzminishna. „De parcă contele ar fi acasă”, a continuat să-și spună scuze Mavra Kuzminishna. - Hristos este cu tine, părinte! Dumnezeu să vă binecuvânteze”, a spus Mavra Kuzminishna, înclinându-se și despărțindu-l. Ofițerul, parcă ar râde de el însuși, zâmbind și clătinând din cap, a alergat aproape la trap pe străzile goale pentru a-și ajunge din urmă regimentul până la Podul Iauzsky.
  Și Mavra Kuzminishna a stat multă vreme cu ochii umezi în fața porții închise, clătinând gânditoare din cap și simțind un val neașteptat de tandrețe și milă maternă pentru ofițerul necunoscut de ea.

  În casa neterminată de pe Varvarka, sub care era o casă de băut, se auzeau țipete de bețiv și cântece. Aproximativ zece muncitori din fabrică stăteau pe bănci lângă mese, într-o cameră mică și murdară. Toți, beți, transpirați, cu ochii plictisiți, încordând și deschizând gura larg, cântau un fel de cântec. Au cântat separat, cu greu, cu efort, evident nu pentru că ar fi vrut să cânte, ci doar pentru a demonstra că sunt beți și petrecăreți. Unul dintre ei, un tip înalt, blond, cu un miros albastru clar, stătea deasupra lor. Fața lui cu nasul subțire și drept ar fi frumoasă dacă nu ar fi buzele lui subțiri, strânse, în continuă mișcare și ochii plictisiți, încrunți, nemișcați. Stătea deasupra celor care cântau și, aparent imaginându-și ceva, și-a fluturat solemn și unghiular mâna albă rostogolită până la cot deasupra capului lor, ale căror degete murdare încerca în mod nefiresc să le întindă. Mâneca tunicii îi cădea continuu, iar tipul o suflecă din nou cu sârguință cu mâna stângă, de parcă ar fi ceva deosebit de important în faptul că acest braț alb, nervos și fluturat era cu siguranță gol. În mijlocul cântecului, pe hol și pe verandă s-au auzit țipete de luptă și lovituri. Bărbatul înalt își făcu mâna.
  - Sabatul! – strigă el imperios. - Luptă, băieți! - Iar el, fără să înceteze să-și sufle mâneca, a ieșit pe verandă.
  L-au urmat muncitorii fabricii. Muncitorii fabricii, care beau în acea dimineață în cârciumă sub conducerea unui tip înalt, aduceau piei din fabrică sărutătorului și pentru aceasta li se dădea vin. Fierarii de la verii vecini, auzind zgomotul din cârciumă și crezând că taverna este spartă, au vrut să-și forțeze drumul în ea. Pe verandă a izbucnit o ceartă.
  Sărutatorul se lupta cu fierarul de la uşă, iar în timp ce muncitorii din fabrică ieşeau, fierarul s-a desprins de sărutator şi a căzut cu faţa în jos pe trotuar.
  Un alt fierar se repezi pe uşă, sprijinindu-se de sărutator cu pieptul.
  Tipul cu mâneca sufleșată l-a lovit pe fierar în față, când acesta se repezi pe ușă și strigă sălbatic:
  - Băieți! Ne bat oamenii!
  În acest moment, primul fierar s-a ridicat de la pământ și, scărpinând sângele de pe fața zdrobită, a strigat cu glas plâns:
  - Paznic! Ucis!.. Ucis un om! fratilor!...
  - O, părinți, l-au ucis până la moarte, au ucis un om! - a țipat femeia când a ieșit pe poarta vecină. O mulțime de oameni s-a adunat în jurul fierarului sângeros.
  „Nu este suficient să jefuiești oameni, să le scoți cămășile”, a spus vocea cuiva, întorcându-se către cel care sărută, „de ce ai ucis o persoană?” Jefuitor!
  Bărbatul înalt, care stătea pe verandă, se uită cu ochi toci mai întâi la sărutator, apoi la fierari, parcă întrebându-se cu cine să lupte acum.
  - Criminal! – strigă el deodată către sărutator. - Tricotați, băieți!
  - Păi, am legat una așa și cutare! – strigă sărutatorul, făcându-i cu mâna pe cei care l-au atacat și, smulgându-și pălăria, a aruncat-o la pământ. De parcă această acțiune ar avea o semnificație misterioasă amenințătoare, muncitorii din fabrică care l-au înconjurat pe sărutator s-au oprit în nehotărâre.

Reveni